חידושים משמעותיים בטיפול בלימפומת הודגקין ובלימפומות אחרות מכנס ASH2015

עדכון בנושא לימפומות מכנס ASH 2015

דצמבר, 2015

כתבה: פרופ’ עירית אביבי

לאחרונה התקיים באורלנדו הכנס השנתי העולמי בהמטולוגיה, בהשתתפות של מעל 20,000 רופאים.

בכנס זה הוצגו חידושים משמעותיים בטיפול בלימפומת הודגקין ובלימפומות אחרות .

 

לימפומת הודגקין, הקרויה על שמו של ד”ר תומס הודגקין ,מאופיינת על ידי תאים לימפוציטים דמוי משקפיים (תאי ריד-סטרנברג), ושכיחה בעיקר בצעירים. מרבית החולים במחלה זו נרפאים לאחר שטופלו בקו טיפול יחיד. מאידך, אלו החווים הישנות מחלתם נזקקים לטיפולים כימותרפים נוספים, השתלה עצמית ולעתים גם לטיפולים ביולוגיים.

 

לאחרונה, התבשרנו על הצלחה רבה בטיפול באמצעות נוגדנים כנגד PD1  בחולים הסובלים ממחלת הודגקין שנשנתה .

בלימפומת הודגקין, אחוז נמוך בלבד מהתאים בבלוטת הלימפה המוגדלת הם תאים ממאירים, והם מוקפים בתאי דלקת ותאי מערכת חיסון מרובים. מסתבר כי תאי חיסון אלו אינם מצליחים לפעול כנגד תאי ההודגקין ולהשמידם.

אחד השינויים הגנטיים שתאי ההודגקין עוברים במהלך הפיכתם  מתאים לימפטים בריאים לחולים,

מערב מקטע בצופן הגנטי האחראי על ביטוי יתר של חלבון “משתק” חיסונית” על פני תאי ההודגקין, חלבון אשר מסוגל להיקשר לחלבון ייחודי על פני תאי מערכת החיסון של המטופל ועל ידי כך ,לגרום להם לאבד זמנית את יכולתם לתקוף את תאי ההודגקין ולהשמידם.

Picture1

תאי ההודגקין מבטאים חלבון “משתק” חיסונית”- PDL-1 ,הנקשר לתאי מערכת החיסון של המטופל וע”י כך גורם להם לאבד זמנית את יכולתם לתקוף את תאי ההודגקין (ציור 1)., נוגדים שפותחו לאחרונה עי מספר חברות תרופות, נקשרים לחלבון ה-PD1 המבוטא על פני תאי החיסון התוקפים, מונעים את הקישור בין החלבון המשתק” הנישא על פני תאי ההודגקין לבין  תאי מערכת החיסון,  וע”י כך ,מביאים “להתעוררות”  תגובה חיסונית כנגד תאי המחלה.

 

נוגדן הנקשר לחלבון ה-PD1 המבוטא על פני תאי מערכת החיסון ,מונע מהחלבון המשתק” (PD1) על פני תאי ההודגקין מלשתק את מערכת החיסון , ועי כך גורם להתעוררות  תגובה חיסונית  כנגד תאי המחלה.

לטיפול זה יש ככל הנראה יעילות ניכרת בחולים במחלת הודגקין, בפרט מתקדמת, ובחלק מחולי לימפומה שאינה הודגקין. טיפול זה הודגם כמביא לתגובה משמעותית ב-87% מהמטופלים עם לימפומת הודגקין שנשנתה על אף קווי טיפול רבים,  ומלווה בתופעות לוואי מעטות יחסית.

 

בחולים הסובלים מלימפומת תאי מנטל הודגמה שוב התועלת בטיפול  אינטינסיבי הכולל השתלת מח עצם בעת השגת תגובה ראשונה. נמצא  כי יש משמעות להשגת תגובה טובה ועמוקה (minimal residual disease) טרם ההשתלה, ממצא התומך בבדיקת יעילותם של משלבי טיפול חדשניים בעת האבחנה, במטרה לשפר את השגת תגובה עמוקה במטופלים טרם ההשתלה.

מאידך, לא הוכח כי טיפול משמר לאחר ההשתלה באמצעות Bortezomib (וולקייד)- טיפול אשר ידוע כיעיל במחלת תאי מנטל פעילה  , מביא להארכת משך ההפוגה המושגת בתום הטיפול. מאידך,ייתכן וטיפול משמר באמצעות הנוגדן כנגד CD20, ריטוקסימאב (מבטרה) , מביא להארכה משמעותית במשך ההפוגה לאחר ההשתלה.

 

בחולים הסובלים מלימפומה דיפוזית אגרסיבית של תאי B  (Diffuse Large cell B cell Lymphoma DLBCL;)- הלימפומה השכיחה ביותר מכלל סוגי הלימפומות בעולם המערבי, נמצא כי ייתכן ומתן Brentuximab vedotinc (BV) במשולב עם R-CHOP  (מבטרה במשולב עם כימותרפיה), מביא  לשיפור בשיעור התגובה של חלק ממטופלי DLBCL  כאשר התייצגו עם מחלה מתקדמת יחסית.

BV   הינו ” נוגדן מצומד” המכוון כנגד חלבון CD30  – חלבון המבוטא על פני תאי לימפומת הודגקין,   ובחלק הממקרים של לימפומה שאינה הודגקין. בעקבות קישורו לחלבון ה- CD30, חלה אינטרנליזציה שלו לתוך התא ,ושחרור חומר  הנישא “על גבו” המפריע לחלוקת התאים והתרבותם וע”י כך ,למותם.

Picture2

ברנטוקסימאב  הנו נוגדן הנקשר לחלבון ה-CD30 המבוטא על פני תאי הגידול, ובעקבות קישורו , מוחדר לתוך תאי הגידול  חומר הקרוי MMAE, המפריע לחלוקת התאים ולהתרבות תאי הגידול.

 

יש לסייג ולומר כי מחקר זה אינו מחקר השואתי, ושיעורי התגובה הושוו למחקרים היסטוריים בהם ניתן R-CHOP בלבד.  יש איפה צורך במחקר המשווה את משלבי טיפול אלו זה מול זה באופן פרוספקטיבי.

מאידך, הוספת Bortezomib לתשלובת R-CHOP במטופלים עם DLBCL  מתת סוג מסוים הקרוי NON-GCB (או ABC), אשר מחלתם נוטה לעתים קרובות יותר להתייצג במעורבות של איברים מחוץ לבלוטות הלימפה, לא הודגמה כמשפרת את תוצאות הטיפול קצרות וארוכות הטווח.

כעת נבדקת בחולים אלו יעילות הוספת טיפול באיברוטיניב, המונע הפעלה של תאי הלימפומה , או לנלידומיד (רבלימיד), המפעיל את תאי מערכת החיסון החובקים את תאי הלימפומה, ,

כשדיווחים ראשוניים מרמזים על כך כי שילובים אלו עשויים בהחלט לשפר את תוצאות תשלובת R-CHOP.

DLBCL, MCL, לימפומה פוליקולית(FL)  ׂ ולאוקמיה לימפוציטרית כרונית ((CLL– כולן מחלות של  לימפוציטים מסוג  B המבטאים על פני שטח התא חלבון הקרוי CD19.

בכנס האחרון הוצג עדכון נוסף לגבי טיפול באמצעות עירוי של ”  תאי חיסון ” של המטופל עצמו , לאחר שעברו תהליך של הנדסה גנטית באמצעותו רכשו “צופן גנטי חדש” המאפשר להם לתקוף באופן סלקטיבי את תאי המחלה.

חלק קטן מתאי מערכת החיסון של המטופל מוצאים מגופו ועוברים שני גנטי בעקבותיו הם רוכשים “צופן גנטי” חדש המקודד להופעת חלבון ייחודי על פני התא החיסוני התוקף, חלבון אשר בצידו האחר נקשר ספציפית ל-19CD על פני תאי הלימפומה ובצדו השני מתפקד כ”מפעיל” של תאי החיסון. בעקבות קשור התא החיסוני התוקף לתאי המחלה, חלה הפעלה של התא התוקף  כך שיפעל להשמדה סלקטיבית של תאי המחלה.

Picture3

תאי מערכת החיסון של המטופל “מושבתים” ואינם מסוגלים לתקוף את תאי הלימפומה ולהשמידם. בטיפול החדשני הנ”ל חלק קטן מתאי מערב החיסון של המטופל מוצאים מגופו (1) ועוברים שני גנטי בעקבותיו הם רוכשים “צופן גנטי” חדש  המקודד להופעת קולטן ייחודי על פני התאי החיסוני התוקף(2), קולטן אשר בצידו האחר נקשר ספציפית לחלבון CD19 על פני תאים החולים ובצידו השני מתפקד כ”מפעיל” של תאי ה- T כנגד התאים איליהם תאי ה T נקשרו(3) . טרם החזר התאים, מקבל  המטופל טיפול כימותרפי יחודי (4) ה”מדלל”  את תאי מערכת החיסון שבגופו,(- תאים שממילא אינם יעילים כנגד תאי הגידול ) , במטרה ” לפנות מקום” לתאים המהונדסים שניתנים לו.

התאים  המהונדסים נקשרים לתאי הגדול  ופועלים להשמדתם, והתקווה היא שחלקם יצרו תאים נוספים שישארו בגופו של המטופל כ”תאי זיכרון” ויהיה בכוחם להתעורר ולהגיב במידה וגידול שוב יתלקח.

 

טיפול זה מוצע כיום במרכזים מחקרים בודדים בעולם ומשמש לטיפול בחולים שמחלתם שנשנתה על אף טיפולים כימותרפים וביולוגים שונים שניתנו.

הטיפול הנ”ל מביא לתגובות טובות בחלק ניכר ממטופלים אשר מחלתם נשנתה, והתקווה היא כי לפחות בחלק מהמקרים יביא ליצירת זיכרון חיסוני בגופו של המטופל, כך שמערכת החיסון תתחיל שוב לפעול במידה ותאי גידול ש”חמקו” יתעוררו מחדש.

 

אין ספק, כי השנים הקרובות תבאנה טיפולים חדשים ויעילים והצלחות טיפוליות משמעותיות .

logo

 

לדבר עם מישהו שהיה שם

למעבר לאתר לחץ/י כאן