עוד עידכונים היישר מכנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי – הפעם אודות MPN

 כנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי (ASH 2015) – עדכונים על מחלות מילופרוליפרטיביות

מאת ד”ר נועה לביא

פוליציטמיה ורה וטרומבוציטוזיס ראשונית

  • מחקר אשר כלל מעקב של 7 שנים בטיפול באינטרפרון פגPEG-interferon) ) בחולי פוליציטמיה ורה וטרומבוציטוזיס ראשונית (Masarova L וחבריו)- Peg-Interferon נמצא יעיל עם תגובות ממושכות. תגובה המטולוגית מלאה נצפתה ב-76% מהמשתתפים במחקר, משך תגובה ממוצע- 66 חודשים.

תגובה מולקולרית (ירידה בכמות  (JAK2 נצפתה ב-63% מהחולים עם מוטציה JAK2V617F. 35% מהחולים הפסיקו טיפול בגלל תופעות לוואי. תופעות הלוואי פחתו לאורך זמן.

  • פוליציטמיה ורה קשורה עם מוטציות ב-JAK2. בטרומבוציטוזיס ראשונית, ל-85% מהחולים יש אחת מ-3 “driver” mutations (JAK2, CALR, MPL). בעבודה שבוצעה ע”י פרופ’ Tefferi וחבריו ממאיו קליניק, נלקחו דגימות דם או מח עצם מ-314 חולים עם פוליציטמיה ורה או טרומבוציטוזיס ראשונית, ובוצעה בדיקה של ריצוף (NGS) פנל של כ- 27 גנים הקשורים לממאירויות מילואידיות, על מנת לתאר שכיחות ומשמעות קלינית של מוטציות “non driver” בחולים אלו.

בפוליציטמיה ורה, ל-44% מהחולים זוהו מוטציות נוספות חוץ מ-JAK2, CALR, MPL. ל- 29% מהחולים שנבדקו זוהתה מוטציה אחת, 14% עם 2 ו-1% עם 3 מוטציות. מספר המוטציות השפיע באופן משמעותי על ההישרדות הכללית ועל הישרדות ללא מילופיברוזיס.

בטרומבוציטוזיס ראשונית, מוטציות נוספות מלבד JAK2,CALR, MPL נצפו ב-46% מהחולים, 35% עם מוטציה אחת, 7% שתיים ו-4% 3 מוטציות. מספר המוטציות השפיע משמעותית על הישרדות אך לא על הישרדות ללא מילופיברוזיס.

לסיכום – מחקר זה מלמד אותנו כי לאפיון המוטציות של החולה חשיבות בקביעת חומרת המחלה וקצב ההתקדמות שלה ובעתיד יתכן ולאפיון המוטציות יהיו השלכות על החלטות טיפוליות.

מילופיברוזיס

עדכונים על מעכבי JAK2 ב-MF

3 מעכבי ה-JAK בעלי פעילות קלינית ברורה ומידע בטיחותי מספק הינם: Ruxolitinib (JAKAVI), Pacritinib ו-Momelotinib:

Pacritinib היחידה מבין 3 התרופות שנבדקה בחולים עם רמת טסיות (טרומבוציטים) נמוכה מ-50,000. בעיה שעד עתה לא היה לה טיפול הולם בחולי מילופיברוזיס. נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות (מערכת העיכול) בעיקר.

במחקר שלב 2 שנערך בארה”ב, בחולים בסיכון בינוני ומעלה (על פי DIPSS),ובהיקף של 35 חולים, נמצא כי 43% ו-20% היו להם פחות מ-100,000 טסיות ופחות מ-50,000 טסיות, בהתאמה. תופעות הלוואי הלא המטולוגיות השכיחות ביותר שנצפו הנם של שלשולים (69%) ובחילות (49%) היו בדרגה קלה, אך הדבר גרם להפסקת טיפול בחולה אחד בלבד. ב-42% מהחולים נמצא כי גודלו של הטחול קטן עם הטיפול, ואצל 58% מהחולים  הושגה הטבה בסימפטומים. רק 3 חולים הפסיקו טיפול בגלל ירידת טרומבוציטים.

 

במחקר רנדומאלי שלב 3, אשר השווה pacritinib לטיפול המיטבי שהרופא מציע (best available therapy) נכללו 327 חולים (220 חולים טופלו ב-pacritinib ו-107 חולים טופלו ב-best available therapy).32% מהם עם ספירת טרומבוציטים נמוכה מ-100,000, 15% עם ספירת טרומבוציטים נמוכה מ-50,000.

נמצא כי אצל 25% מהחולים שהיו תלויים במנות דם, הפכו להיות בלתי תלויים במנות דם עם הטיפול ב-pacritinib לעומת 0% בחולים שקיבלו best available therapy. 19% מהחולים שטופלו ב-pacritinib השיגו הקטנה של גודל הטחול בלפחות 35%  תוך 6 חודשים, לעומת 4.7% מהחולים שטופלו ב-best available therapy. חשוב-שיעורי התגובה לא פחתו בחולים עם טסיות נמוכות.

לסיכום – ניראה כי התרופה הנה פתרון יעיל לחולים בעלי ספירת טסיות נמוכה, ברמת סיכון בינונית עד גבוהה, וכי לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות.

Momelotinib – במעקב ארוך של טיפול בתרופה זו במחקר שלב 1\2- במשך טיפול ממוצע של 507 ימים- הנתון המעניין והבולט ביותר הנו ש-68% מהחולים שהיו תלויים במנות דם באופן קבוע, הפכו להיות בלתי תלויים במנות דם (לפחות כ 12 שבועות לא נזקקו למנת דם), ואילו 26% מאלו שלא היו תלויים במנות דם, אך עם רמת המוגלובין נמוכה מ-10g/dl, הושגה עליה של לפחות 2g/dl בהמוגלובין.

כרגע מקיימים שני מחקרים נוספים בשלב 3 לתרופה זו, אשר מגייסים חולים גם במספר מרכזים בארץ – האחד משווה ruxolitinib ל-momelotinib ואילו השני משווה momolitinib לטיפול מיטבי בחולים ם ספירות נמוכות שטופלו בעבר ב-Ruxolitinib.

לסיכום –לתרופה זו יתרון לחולים בעלי תלות במנות דם. התרופה נמצאת בשלבי מחקר מתקדמים, וישנם מחקרים פתוחים לגיוס גם בארץ.

Ruxolitinib (Jakavi)– מעכב ה-JAK2 היחידי שאושר לשימוש בחולי מילופיברוזיס עם DIPSS intermediate/high risk. (סיכון בינוני וגבוה)

בכנס עודכנו נתונים של מעקב של 5 שנים על החולים שהשתתפו במחקר COMFORT שבעקבותיו התרופה עברה אישור FDA. מעקב של 5 שנים של טיפול ב-ruxolitinib אישר שהסיכוי למות ירד ב-33% ב-5 שנים, בחולים שטופלו זמן רב ב-ruxolitinib נצפתה ירידה בכמות הפיברוזיס במח העצם ובעומס המוטציה ב-JAK2V617F

טיפול בתרופות שאינן מעכבי JAK2 במילופיברוזיס

על סמך העמקת הבנת המנגנונים הביולוגים של מילופיברוזיס, מספר התרופות החדשות שפועלות במנגנונים שונים הולך ועולה והן נמצאות בשלבים שונים של מחקר קליני

מעכב טלומרז- Imetelstat

הרציונל לשימוש בתרופה זו הנו פעילות טלומרז מוגברת בתאים של חולים עם טרומבוציטוזיס ראשונית/פוליציטמיה ורה, אורך הטלומר (טלומר הוא אזור הקצה של הכרומוזומים, המכילים את החומר התורשתי שבגרעין התא) קצר יותר בחולים עם מחלות מילופרוליפרטיביות, התרופה גורמת להרג של תאים מחולי מילופיברוזיס. במחקר מקדים על 33 חולים, 7 חולים הגיבו לטיפול  היטב, כולל תגובות מלאות בהן מח העצם הפך להיות נורמאלי, וכן נצפו תגובות מולקולריות. כעת התחיל מחקר שלב 2, כטיפול קו שני לאחר כישלון טיפול ב-ruxolitinib והוא נפתח גם במספר מרכזים בארץ.

לסיכום – ניראה כי תרופה זו הצליחה לעזור בחלק קטן מהחולים ולאושש את מח העצם, ללא ביצוע השתלה והנה חדשנית ביותר.

PRM-151 – אנלוג של PTX-2,

חלבון אשר פועל באזורים של נזק רקמתי ומביא לירידה במשקעי פיברוזיס.

בחולי MF נמצא  שרמת PTX-2 בדם נמוכה. במחקר שלב 2 אשר כלל 27 חולי מילופיברוזיס, ב-11 חולים נצפתה ירידה בפיברוזיס במח העצם לפחות בדרגה אחת מהבסיס. הטיפול נתקבל ברמת סבילות טובה. בהמשך, יכלול השלב השני של המחקר חולים שלא סבלו או הראו עמידות ל-ruxolitinib (ג’קאבי) וחולים שלא קיבלו ruxolitinib בגלל ספירת טרומבוציטים נמוכה.

EphA3– הנו רצפטור שישנו באופן סלקטיבי על פני תאים של ממאירויות המטולוגיות ולכן הנו מטרה לטיפול.

KB004 הנו נוגדן המכוון לחלק החוץ תאי של הרצפטור EphA3 וקישור שלו לרצפטור מביא להרג התא. במחקר השתתפו חולים עם ממאירויות המטולוגיות שונות, אשר קיבלו מינונים שונים של התרופה. 3 חולים הציגו תגובה לטיפול, ביניהם חולה עם מילופיברוזיס שהתרופה הביאה לירידה במספר הבלסטים, גודל הטחול, פיברוזיס במח עצם ושיפור בהמוגלובין. כעת נערך מחקר הממוקד בחולי מילופיברוזיס.

שילובי תרופות

שימוש בשילובי תרופות בעלות מנגנוני פעילות שונים על מנת להשיג תגובות עמוקות יותר לטיפול הינו טיפול  רוטיני בממאירויות המטולוגיות שונות וכעת נחקר גם במילופיברוזיס.

לסיכום : בשלב זה תרופות שהוכחו כבעלות פעילות ביולוגית, משולבות עם ruxolitinib (ג’קאבי), על מנת לנסות לכוון טוב יותר כנגד תאי המחלה, ולהשיג תגובה ממושכת (שילובים שנבדקים: ruxolitinib עם panobinostat, HSP90, sonidegib, buparilisib).

השתלת מח עצם בחולי מילופיברוזיס

3 מחקרים פרוספקטיבים בודקים כעת השפעת מתן מעכב JAK2 לפני השתלה.

גישות לטיפול בחולים עם מחלות מילופרוליפרטיביות בשלב הלוקמי

מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה (MF in transformation to AML) נחשבת מחלה שונה מלוקמיה חריפה מילואידית (AML) de novo.

ידוע כי בדר”כ חולי מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה חריפה (MF in transformation to AML) מגיבים פחות טוב לטיפול המקובל ללוקמיה חריפה (AML) וחולים אלו נזקקים לטיפול כימוטרפי אינטנסיבי ולאחריו השתלת מח עצם מתורם.

בעקבות  מחקרים שהראו תגובה של חולים עם לוקמיה חריפה למינונים גבוהים של Ruxolitinib , ומחקרים אחרים שהראו תגובה של חולים עם מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה ל- decitabine (מעכב DNA methyltransferase), כעת מתקיים מחקר קליני של מתן decitabine בשילוב עם ruxolitinib לחולים עם מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה חריפה.

 

המסקנה המתבקשת מהדיווח המפורט של דר לביא, שיש מקום להישאר אופטימי כי המחקרים הרבים הנערכים בכל העולם כולל בישראל משפרים כל פעם את מצב חולי ה- MPN  עד שנגיע ליעד הסופי של השגת ריפוי מלאה. אמן.

תודה מעומק לב לדר נעה לביא על הסיכום המפורט.

logo

 

לדבר עם מישהו שהיה שם

למעבר לאתר לחץ/י כאן