עדכוני כנס ה-ASH דצמבר 2016 בנושא מחלות מילופרוליפרטיביות

פרופ’ מרטין אליס וד”ר נועה לביא

קו טיפול ראשון בחולים עם פוליציטמיה ורה (PV) וטרומבוציטוזיס ראשונית (ET) בסיכון גבוה- הידראה לעומת פג-אינטרפרון אלפא

רקע: הידראה הינו הטיפול המומלץ כקו טיפול ראשון לחולים עם פוליציטמיה ורה (PV) וטרומבוציטוזיס ראשונית (ET) בסיכון גבוה. פג אינטרפרון אלפא (PegIFN α-2a) הראה שיכול להביא לתגובה המטולוגית (בספירות דם) ותגובות מולקולריות (ירידה בעומס מוטציה) בחולים עם PV ו-ET. המחקר הנוכחי הינו מחקר פאזה 3 המשווה יעילות ובטיחות של פג אינטרפרון אלפא לעומת הידראה בחולים עם PV או ET בסיכון גבוה שלא קיבלו טיפול קודם. הוצג מידע על 75 חולים באנליזת ביניים של המחקר אחרי שנה של טיפול. 39 חולים טופלו בהידראה ו-36 חולים טופלו בפג-אינטרפרון. מבחינת יעילות הטיפול-לא היה הבדל משמעותי סטטיסטית בשיעור התגובה בין שתי הקבוצות -69% בקבוצה שטופלה בהידראה לעומת 81% בקבוצה שטופלה בפג-אינטרפרון. דווקא עם הידראה יותר חולים השיגו הפוגה מורפולוגית מלאה במח העצם אחרי שנה. מבחינת בטיחות הטיפול- היו יותר תופעות לוואי מהטיפול בפג-אינטרפרון לעומת הידראה – תופעות לוואי חמורות נצפו ב-14% מהחולים שטופלו בהידראה וב-47% מהחולים שטופלו בפג אינטרפרון. דיכאון נצפה ב-28% מהחולים שטופלו בפג-אינטרפרון ולא נצפה בחולים שטופלו בהידראה.

מחקר הבודק אם רופגאינטרפרון אלפא (Ropeginterferon α-2b) יעיל כמו הידראה בחולים עם פוליציטמיה ורה

רקע: ropeginterferon α-2b הינו אינטרפרון מסוג חדש monopegylated IFN α-2b, שזמן הפינוי שלו איטי יותר ולכן ניתן לתת אותו רק פעם בשבועיים. במחקרים קודמים ראשוניים הראו שהוא יעיל בהשגת תגובה המטולוגית והורדת עומס מוטציה JAK2 V617F בחולי פוליציטמיה ורה. המחקר הנוכחי בדק יעילות ובטיחות של טיפול ב- ropeginterferon α-2b לעומת הידראה בחולי פוליציטמיה ורה. נכללו 127 חולים בכל קבוצת טיפול.

מבחינת יעילות הטיפול-שיעור תגובה המטולוגית מלאה (התנרמלות ספירות הדם) אחרי שנה של טיפול הייתה דומה ב-2 קבוצות הטיפול-סביב 45% .

מבחינת בטיחות הטיפול–נצפו פחות תופעות לוואי פסיכיאטריות עם ropeginterferon α-2b (לעומת מה שמתואר עם פג-אינטרפרון)-1.6%. עם הידראה היו יותר תופעות לוואי המטולוגית (ירידה בספירות דם) לעומת ropeginterferon α-2b. ממאירויות משניות (בעיקר של העור) הופיעו ב-5 מתוך 127 חולים שקיבלו הידראה לעומת 0 חולים שקיבלו ropeginterferon α-2b.

Sotatercept פעיל בחולים עם מילופיברוזיס ואנמיה

רקע: אנמיה זו בעיה שכיחה במילופיברוזיס, המופיעה ב-68% מהחולים עם אבחנה חדשה של מילופיברוזיס. JAKAVI, טיפול חשוב במילופיברוזיס, יכול להחמיר אנמיה בחולים עם מילופיברוזיס. Sotatercept נקשר ומרחיק מולקולות מהמשפחה של TGF-ß, ולכן משחרר את החסימה שלהם של ההבשלה הסופית של כדוריות הדם האדומות. מחקרים קודמים הראו ש- Sotatercept משפר אנמיה שנגרמת מכימותרפיה.  המחקר הנוכחי בדק את היעילות והבטיחות של Sotatercept בחולים עם מילופיברוזיס ואנמיה. נכללו 19 חולים. 36% מהחולים הגיבו לטיפול. הטיפול היה נסבל היטב, רק חולה אחד חווה תופעת לוואי משמעותית. כעת בודקים את יעילות ובטיחות התרופה בחולים עם מילופיברוזיס המטופלים ב-JAKAVI וסובלים מאנמיה.

פקטורים המנבאים תגובה ל-JAKAVI: מחקר תצפיתי על 408 חולים עם מילופיברוזיס שטופלו ב-JAKAVI

רקע: התגובה ל-JAKAVI יכולה להשתנות בין החולים. מטרת המחקר הייתה להעריך את ההשפעה של פקטורים קליניים ומעבדתיים לפני תחילת טיפול, כמו כן מינון JAKAVI, על התגובה לטיפול. המחקר היה תצפיתי וכלל חולים מ-18 מרכזים באיטליה.

נכללו 408 חולים. זמן טיפול ממוצע עם JAKAVI היה 20 חודשים. 42% מהחולים עם טחול מוגדל (לפחות 5 ס”מ מתחת קשת הצלעות) השיגו תגובה של הקטנה בגודל הטחול. 3 גורמים היו קשורים עם העדר תגובה של ירידה בגודל הטחול: 1. טחול מאוד מוגדל לפני תחילת טיפול, 2. זמן מאבחנה ועד התחלת טיפול של שנתיים ומעלה, 3. תלות במוצרי דם. ירידה בגודל הטחול הייתה תלויה גם במינון JAKAVI, כאשר חולים שקיבלו מינון של 10mg פעמיים ביום ומעלה ב-3 חודשים ראשונים לטיפול הגיבו טוב יותר בהקטנת גודל הטחול.

88.6% מהחולים שטופלו עם JAKAVI דיווחו על שיפור בתסמינים. גורמים שהשפיעו על תגובה פחות משמעותית כללו: 1. תלות במוצרי דם, 2. ניקוד סימפטומים גבוה (Total symptoms score >20) לפני תחילת טיפול, 2. מינון JAKAVI פחות מ-10 מ”ג פעמיים ביום ב-3 חודשים ראשונים לטיפול.

אנמיה שנגרמה בגלל הטיפול ב-JAKAVI נצפתה ב43% מהחולים. האנמיה לא הייתה מושפעת מהמינון של JAKAVI ב-3 החודשים הראשונים (42% מהחולים שקיבלו JAKAVI  במינון נמוך מ-10 מ”ג פעמיים ביום לעומת 41.5% בחולים שקיבלו מינונים גבוהים יותר ב-3 החודשים הראשונים לטיפול).

מסקנות המחקר היו שחשוב להתחיל טיפול ב-JAKAVI בשלב מוקדם ובמינון אפקטיבי  (טיטרצית מינון למינון של לפחות 10 מ”ג פעמיים ביום) על מנת להשיג תוצאות טיפוליות טובות יותר.

Momelotinib לטיפול במילופיברוזיס: מידע על בטיחות ויעילות הטיפול במעקב של 6 שנים, והשפעת מוטציות על הישרדות

רקע: Momelotinib הינו מעכב JAK1/2 שיעיל בטיפול במילופיברויס. במחקר זה הסתכלו על יעילות ורעילות הטיפול לטווח ממושך ב-100 חולים. הסתכלו גם על השפעת מוטציות על הישרדות חולים אלו.

נכללו 100 חולים. במעקב חציוני של 3.2 שנים: 88 הפסיקו הטיפול, 70 חולים נפטרו. בקרב 30 החולים שנשארו בחיים, 12 המשיכו טיפול, ו-5 עברו השתלת מח עצם.

מבחינת תופעות לוואי של התרופה, במשך טיפול חציוני של 1.7 שנים, 47% מהחולים פיתחו נוירופטיה פריפרית (פגיעה בעצבים פריפריים) בחומרה קלה אך בלתי הפיכה עם הפסקת הטיפול.

מבחינת יעילות הטיפול- שיפור קליני נצפה ב-57% מהחולים, שיפור באנמיה נצפה ב-44%, שיפור בגודל טחול ב- 43%, 51% מהחולים שהיו תלויים במוצרי דם הפכו להיות בלתי תלויים במוצרי דם. רוב החולים דיווחו על שיפור משמעותי בתסמינים. 81% מהחולים שהגיבו לטיפול הפסיקו אותו תוך זמן חציוני של 2.3 שנים.

חולים עם מוטציות ב-ASXL1 הגיבו פחות לטיפול. בקרב 11 החולים שעדין מטופלים- לכולם היה קריוטיפ טוב, ו-5 מתוכם עם מוצטיה בקלרטיקולין מסוג 1.

 

 

 

 

 

אישור ניבולמאב (opdivo) ע”י FDA

כתבה: ד”ר רונית גוריון

 

ב- 19 במאי 2016 בשבוע שעבר, אושר ניבולומאב (opdivo) בהליך מזורז ע”י FDA .

האישור ניתן לחולי הודג’קין קלאסי עם השנות או התקדמות לאחר השתלה עצמית ולאחר מתן ברנטוקסימאב (adcteris) פוסט השתלה.

ניבולומאב הינו נוגדן חד שבטי אנושי מעכב  PD1, אשר אושר בעבר לממאירויות נוספות כגון,  מלנומה גרורתית, סרטן ריאות וכליות.

מסלול PD-1 (programmed cell death 1) הינו מסלול בקרה לפעילות מערכת החיסון, ותאים סרטניים מנצלים אותו כדי להתגבר על יכולת המעקב החיסוני של תאי T פעילים.

קישור הליגנדים PD-L1/PD-L2 לרצפטור של PD-1  אשר נמצא על תאי T , מעכבת שגשוג תאי T וייצור ציטוקינים של תאי T.

ניבולומאב חוסם את האינטראקציה בין  PD-1  ל- PD-L1, בכך מאפשר למערכת החיסונית לפעול כנגד תאי הגידול.

שכיחות ביטוי גבוהה של PD-L1 בבדיקה אימונוהיסטוכימית (IHC) ובFACS-  (flow cytometry) הודגמה בלימפומה ע”ש הודג’קין קלאסית

האישור של ה- FDA מבוסס על היעילות ב-2 מחקרים רב מרכזיים בעלי זרוע אחת בלבד שהעריכו את התרופה באוכלוסייה זו,  ללא קשר לביטוי anti PD-L1 (מחקריCHECK MATE 205 & CHECK MATE 039).

על בסיס אנליזה משולבת של 2 המחקרים, ב- 95 חולים, ניבולומאב השיג תגובה אוביקטיבית כוללת של 65%. 7% השיגו תגובה מלאה ו- 58% השיגו תגובה חלקית.

זמן חציוני עד לתגובה הינו 2.1 חודשים, ומשך התגובה 8.7 חודשים. חולים ב-2 המחקרים קיבלו בממוצע 5 טיפולים קודמים, וטופלו ב- 17 מנות בממוצע של ניבולומאב.

הבטיחות של התרופה נבדקה ב- 263 חולים ב- 2 המחקרים. תופ’ לוואי רציניות דווחו ב- 21% מהחולים והם כוללים: תגובות שקשורות לעירוי, דלקת ריאות, תפליט פלאורלי, חום גבוה או פריחה.

 

לצפייה בהודעת ה FDA לחצו כאן

 

 

טיפול ב (Venclexta (VENETOCLAX לחולי CLL הגיע לארץ…

כתבה ד”ר תמר תדמור

(Venclexta,(VENETOCLAX  התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה- FDA אשר פועלת על החלבון BCL-2, הביאה לנסיגה מלאה או חלקית בקרב 80% מחולי CLL שהשתתפו במחקר קליני שבחן את יעילות התרופה.

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר באפריל השנה (2016)  את השימוש בתרופה ונקלקסטה (Venclexta – venetoclax) לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית (chronic lymphocytic leukemia – CLL) עם אנומליה כרומוזומלית של חסר בכרומוזום 17p, בקרב מטופלים שקיבלו קודם לתרופה זו טיפול אחד לפחות.

ונקלקסטה היא התרופה הראשונה המאושרת על ידי ה- FDA שפועלת על החלבון BCL-2 (B-cell lymphoma 2), אשר תומך בשגשוג תאים סרטניים ומבוטא יתר על המידה בקרב חולי CLL רבים.

היעילות של ונקלקסטה נבדקה במחקר קליני עם זרוע יחידה, בו השתתפו 106 מטופלים עם CLL וחסר בכרומוזום 17p, אשר קיבלו לפחות טיפול אחד קודם. משתתפי המחקר נטלו את ונקלקסטה באופן פומי (בכדורים) פעם ביום. המינון ההתחלתי היה 20 מ”ג, ובמהלך חמישה שבועות, עלה המינון בהדרגה ל- 400 מ”ג. תוצאות המחקר הראו כי 80% ממשתתפי המחקר חוו נסיגה מלאה או חלקית של המחלה.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לשימוש בוונקלקסטה כוללות נויטרופניה, שלשולים, בחילות, אנמיה, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, תרומבוציטופניה וחולשה. סיבוכים חמורים כוללים דלקת ריאות, נויטרופניה מלווה בחום, חום, אנמיה, אנמיה המוליטית אוטואימונית והפרעות מטבוליות, כגון: תסמונת פירוק הגידול (tumor lysis syndrome).

אין לחסן מטופלים הנוטלים ונקלקסטה עם חיסונים חיים-מוחלשים.

 

 

ה FDA אישר את הטיפול באיברוטיניב (IMbrUVICA) כטיפול קו ראשון לחולי CLL

באפריל 2016 אישר מנהל המזון והתרופות בארה”ב (FDA) ׂאת הטיפול באיברוטיניב  (IMbrUVICA) , כטיפול קו ראשון לחולי לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL). האישור ניתן על  בסיס תוצאות מחקר גדול שהראה יעילות רבה יותר של איברוטיניב לעומת כלורמבוציל, בחולי CLL/SLL בני 65 שנים ומעלה,  שלא טופלו קודם לכן.

איברוטיניב, הינה תרופה ביולוגית שניתנת בכדורים, המעכבת אנזים מרכזי במסלול הקולטן של תאי B.

טיפול חדש באישור ה FDA לחולים מסויימים בלימפומה אינדולנטית

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את גזייבה (אובינוטוזאמב) בשילוב עם בנדמוסטין ובהמשך טיפול בגזייבה לבד לטיפול בחולים עם לימפומה פוליקולרית שלא הגיבו לטיפול הכולל מבטרה (ריטוקסימאב), או שמחלתם חזרה לאחר טיפול.

בריטוקסן

ה-FDA אישר בסוף פברואר 2016 את גזייבה (אובינוטוזאמב) בשילוב עם כימותרפיה בנדמוסטין ובהמשך טיפול בגזייבה לבד כטיפול חדש עבור אנשים עם לימפומה פוליקולרית שלא הגיבו לטיפול הכולל מבטרה (ריטוקסימאב), או שמחלתם חזרה לאחר טיפול במבטרה. לימפומה פוליקולרית היא הסוג הנפוץ ביותר של לימפומה אינדולנטית (איטית) שאינה הודג’קין (NHL) ואחראית על כאחד מתוך חמישה מקרים של לימפומה שאינה הודג’קין (NHL). אנשים עם לימפומה פוליקולרית, אשר מחלתם חוזרת או מחמירה למרות טיפול מבוסס-מבטרה זקוקים לאפשרויות טיפול נוספות. גזייבה עם בנדמוסטין מספקת אפשרות טיפול חדשה שאפשר להשתמש בה לאחר הישנות המחלה על מנת להפחית באופן משמעותי את הסיכון להתקדמות המחלה. האישור מתבסס על תוצאות מחקר פאזה שלישית GADOLIN.

אודות מחקר ה-GADOLIN

מחקר ה-GADOLIN הינו מחקר רב-מרכזי עם שתי זרועות מחקר שנועד להעריך את יעילות הטיפול בגזייבה בשילוב בנדמוסטין, ובהמשך גזייבה לבד עד התקדמות המחלה או עד שנתיים בהשוואה לטיפול בבנדמוסטין לבד. GADOLIN כלל 413 מטופלים עם לימפומה אינדולנטית (איטית) שאינה הודג’קין (NHL), כולל 321 מטופלים עם לימפומה פוליקולרית, שמחלתם התקדמה במהלך טיפול או כשישה חודשים לאחר טיפול מבוסס מבטרה. בלימפומה פוליקולרית-טיפול משולב עם גזייבה שיפר משמעותית את משך הזמן עד להתקדמות המחלה (PFS) בהשוואה לטיפול בבנדומסטין לבד. במעקב ממוצע של 21 חודשים, משך הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה לא הושג בזרוע מטופלים שטופלו בגזייבה לעומת 13.8 חודשים בזרוע מטופלים שטופלו בבנדמוסטין לבד.

אודות גזייבה (אובינוטוזמאב)

גזייבה ומבטרה הינם נוגדנים חד-שבטיים שתוכננו להיצמד ל-CD20 , חלבון המצוי על תאי לימפוציטים מסוג- B בלבד- נורמאלים וממאירים. נוגדנים כנגד CD20 הוכחו כיעילים לטיפול בלימפומה של תאי B. גזייבה נחקרת במסגרת תכנית קלינית מקיפה, כולל מחקרי פאזה שלישית GOYA ו-GALLIUM. GOYA משווה באופן ישיר בין טיפול בגזייבה למבטרה בשילוב עם כימותרפיה CHOP בקו ראשון ב- Diffuse Large B-cell lymphoma-DLBCL; ו-GALLIUM, משווה בין הטיפול בגזייבה בשילוב עם כימתורפיה ובהמשך טיפול משמר בגזייבה, לבין הטיפול במבטרה בשילוב עם כימותרפיה ובהמשך טיפול משמר במבטרה בקו ראשון בלימפומה אינדולנטית (איטית) שאינה הודג’קין (iNHL). מחקרים נוספים אשר בודקים גזייבה בשילוב עם תרופות מאושרות או ניסיוניות, כולל אימונותרפיה ומעכבי מולקולות קטנות, נמצאים בתהליכי תכנון או כבר במחקרים במגוון סוגי סרטן הדם.

הטיפול בגזייבה אינו רשום בארץ לטיפול בלימפומה פוליקולרית.

תוצאות ממחקר פאזה 1 ב VENETOCLAX ב CLL – פורסם ב’ניו-אינגלנד’ העיתון הקליני המוביל בעולם

תוצאות ממחקר פאזה 1 ב VENETOCLAX בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה
לטיפול- בדצמבר 2015, פרסם הניו-אינגלנד-(new england journal of medicine)
העיתון הקליני המוביל בעולם, תוצאות של שימוש בתרופה בשם VENETOCLAX= הניתנה
למטופלים עם לוקמיה לימפטית כרונית (CLL) חוזרת/עמידה.

הVENETOCLAX היא תרופה הניתנת בכדורים, ולא דרך הווריד והינה בעלת מנגנון פעולה
חדש לעומת כל התרופות הניתנות כיום לחולי CLL.
Venetoclax מעכבת את הפעילות של BCL-2, חלבון אנטי אפופטוטי חשוב אשר הינו
מרכזי בהישרדות של תאי ה CLL.

המטרות העיקריות של מחקר זה היו לקבוע את פרופיל הבטיחות , פרופיל הפרמקוקינטי
,ומינון נסבל מרבי , יחד עם פיתוח מינון פוטנציאלי ואת לוח זמנים לטיפול בניסוי
שלב 2 ובנוסף, להעריך את שיעורי התגובה ואמצעים אחרים של יעילות התרופה.
המחקר כלל 116 מטופלים, אשר קיבלו בממוצע כבר 3 קווי טיפול למחלתם, וכ- % 39
מהם היו עם מחלה עמידה לטיפול.

כתוצאה ממחקר זה נקבע מינון הבטוח למתן התרופה- עם מינונים העולים מ-20 מ”ג
ליום בשבוע הראשון, עד 400 מ”ג ליום כמינון מטרה.
פרופיל תופעות הלוואי- לאחר שנקבע מתן המינון המומלץ היה נסבל בהחלט.
אחוזי התגובה היו גבוהים וכ79 אחוז מהחולים הגיבו לטיפול, ואף % 20 השיגו
הפוגה מלאה של מחלתם !

לסיכום: מיקוד סלקטיבי של BCL2 עם venetoclax הדגים פרופיל בטיחות מספק, והשרה
תגובות משמעותיות בחולים עם CLL הישנות או SLL, כולל אלה עם תכונות פרוגנוסטיים
גרועות .

חידושים משמעותיים בטיפול בלימפומת הודגקין ובלימפומות אחרות מכנס ASH2015

עדכון בנושא לימפומות מכנס ASH 2015

דצמבר, 2015

כתבה: פרופ’ עירית אביבי

לאחרונה התקיים באורלנדו הכנס השנתי העולמי בהמטולוגיה, בהשתתפות של מעל 20,000 רופאים.

בכנס זה הוצגו חידושים משמעותיים בטיפול בלימפומת הודגקין ובלימפומות אחרות .

 

לימפומת הודגקין, הקרויה על שמו של ד”ר תומס הודגקין ,מאופיינת על ידי תאים לימפוציטים דמוי משקפיים (תאי ריד-סטרנברג), ושכיחה בעיקר בצעירים. מרבית החולים במחלה זו נרפאים לאחר שטופלו בקו טיפול יחיד. מאידך, אלו החווים הישנות מחלתם נזקקים לטיפולים כימותרפים נוספים, השתלה עצמית ולעתים גם לטיפולים ביולוגיים.

 

לאחרונה, התבשרנו על הצלחה רבה בטיפול באמצעות נוגדנים כנגד PD1  בחולים הסובלים ממחלת הודגקין שנשנתה .

בלימפומת הודגקין, אחוז נמוך בלבד מהתאים בבלוטת הלימפה המוגדלת הם תאים ממאירים, והם מוקפים בתאי דלקת ותאי מערכת חיסון מרובים. מסתבר כי תאי חיסון אלו אינם מצליחים לפעול כנגד תאי ההודגקין ולהשמידם.

אחד השינויים הגנטיים שתאי ההודגקין עוברים במהלך הפיכתם  מתאים לימפטים בריאים לחולים,

מערב מקטע בצופן הגנטי האחראי על ביטוי יתר של חלבון “משתק” חיסונית” על פני תאי ההודגקין, חלבון אשר מסוגל להיקשר לחלבון ייחודי על פני תאי מערכת החיסון של המטופל ועל ידי כך ,לגרום להם לאבד זמנית את יכולתם לתקוף את תאי ההודגקין ולהשמידם.

Picture1

תאי ההודגקין מבטאים חלבון “משתק” חיסונית”- PDL-1 ,הנקשר לתאי מערכת החיסון של המטופל וע”י כך גורם להם לאבד זמנית את יכולתם לתקוף את תאי ההודגקין (ציור 1)., נוגדים שפותחו לאחרונה עי מספר חברות תרופות, נקשרים לחלבון ה-PD1 המבוטא על פני תאי החיסון התוקפים, מונעים את הקישור בין החלבון המשתק” הנישא על פני תאי ההודגקין לבין  תאי מערכת החיסון,  וע”י כך ,מביאים “להתעוררות”  תגובה חיסונית כנגד תאי המחלה.

 

נוגדן הנקשר לחלבון ה-PD1 המבוטא על פני תאי מערכת החיסון ,מונע מהחלבון המשתק” (PD1) על פני תאי ההודגקין מלשתק את מערכת החיסון , ועי כך גורם להתעוררות  תגובה חיסונית  כנגד תאי המחלה.

לטיפול זה יש ככל הנראה יעילות ניכרת בחולים במחלת הודגקין, בפרט מתקדמת, ובחלק מחולי לימפומה שאינה הודגקין. טיפול זה הודגם כמביא לתגובה משמעותית ב-87% מהמטופלים עם לימפומת הודגקין שנשנתה על אף קווי טיפול רבים,  ומלווה בתופעות לוואי מעטות יחסית.

 

בחולים הסובלים מלימפומת תאי מנטל הודגמה שוב התועלת בטיפול  אינטינסיבי הכולל השתלת מח עצם בעת השגת תגובה ראשונה. נמצא  כי יש משמעות להשגת תגובה טובה ועמוקה (minimal residual disease) טרם ההשתלה, ממצא התומך בבדיקת יעילותם של משלבי טיפול חדשניים בעת האבחנה, במטרה לשפר את השגת תגובה עמוקה במטופלים טרם ההשתלה.

מאידך, לא הוכח כי טיפול משמר לאחר ההשתלה באמצעות Bortezomib (וולקייד)- טיפול אשר ידוע כיעיל במחלת תאי מנטל פעילה  , מביא להארכת משך ההפוגה המושגת בתום הטיפול. מאידך,ייתכן וטיפול משמר באמצעות הנוגדן כנגד CD20, ריטוקסימאב (מבטרה) , מביא להארכה משמעותית במשך ההפוגה לאחר ההשתלה.

 

בחולים הסובלים מלימפומה דיפוזית אגרסיבית של תאי B  (Diffuse Large cell B cell Lymphoma DLBCL;)- הלימפומה השכיחה ביותר מכלל סוגי הלימפומות בעולם המערבי, נמצא כי ייתכן ומתן Brentuximab vedotinc (BV) במשולב עם R-CHOP  (מבטרה במשולב עם כימותרפיה), מביא  לשיפור בשיעור התגובה של חלק ממטופלי DLBCL  כאשר התייצגו עם מחלה מתקדמת יחסית.

BV   הינו ” נוגדן מצומד” המכוון כנגד חלבון CD30  – חלבון המבוטא על פני תאי לימפומת הודגקין,   ובחלק הממקרים של לימפומה שאינה הודגקין. בעקבות קישורו לחלבון ה- CD30, חלה אינטרנליזציה שלו לתוך התא ,ושחרור חומר  הנישא “על גבו” המפריע לחלוקת התאים והתרבותם וע”י כך ,למותם.

Picture2

ברנטוקסימאב  הנו נוגדן הנקשר לחלבון ה-CD30 המבוטא על פני תאי הגידול, ובעקבות קישורו , מוחדר לתוך תאי הגידול  חומר הקרוי MMAE, המפריע לחלוקת התאים ולהתרבות תאי הגידול.

 

יש לסייג ולומר כי מחקר זה אינו מחקר השואתי, ושיעורי התגובה הושוו למחקרים היסטוריים בהם ניתן R-CHOP בלבד.  יש איפה צורך במחקר המשווה את משלבי טיפול אלו זה מול זה באופן פרוספקטיבי.

מאידך, הוספת Bortezomib לתשלובת R-CHOP במטופלים עם DLBCL  מתת סוג מסוים הקרוי NON-GCB (או ABC), אשר מחלתם נוטה לעתים קרובות יותר להתייצג במעורבות של איברים מחוץ לבלוטות הלימפה, לא הודגמה כמשפרת את תוצאות הטיפול קצרות וארוכות הטווח.

כעת נבדקת בחולים אלו יעילות הוספת טיפול באיברוטיניב, המונע הפעלה של תאי הלימפומה , או לנלידומיד (רבלימיד), המפעיל את תאי מערכת החיסון החובקים את תאי הלימפומה, ,

כשדיווחים ראשוניים מרמזים על כך כי שילובים אלו עשויים בהחלט לשפר את תוצאות תשלובת R-CHOP.

DLBCL, MCL, לימפומה פוליקולית(FL)  ׂ ולאוקמיה לימפוציטרית כרונית ((CLL– כולן מחלות של  לימפוציטים מסוג  B המבטאים על פני שטח התא חלבון הקרוי CD19.

בכנס האחרון הוצג עדכון נוסף לגבי טיפול באמצעות עירוי של ”  תאי חיסון ” של המטופל עצמו , לאחר שעברו תהליך של הנדסה גנטית באמצעותו רכשו “צופן גנטי חדש” המאפשר להם לתקוף באופן סלקטיבי את תאי המחלה.

חלק קטן מתאי מערכת החיסון של המטופל מוצאים מגופו ועוברים שני גנטי בעקבותיו הם רוכשים “צופן גנטי” חדש המקודד להופעת חלבון ייחודי על פני התא החיסוני התוקף, חלבון אשר בצידו האחר נקשר ספציפית ל-19CD על פני תאי הלימפומה ובצדו השני מתפקד כ”מפעיל” של תאי החיסון. בעקבות קשור התא החיסוני התוקף לתאי המחלה, חלה הפעלה של התא התוקף  כך שיפעל להשמדה סלקטיבית של תאי המחלה.

Picture3

תאי מערכת החיסון של המטופל “מושבתים” ואינם מסוגלים לתקוף את תאי הלימפומה ולהשמידם. בטיפול החדשני הנ”ל חלק קטן מתאי מערב החיסון של המטופל מוצאים מגופו (1) ועוברים שני גנטי בעקבותיו הם רוכשים “צופן גנטי” חדש  המקודד להופעת קולטן ייחודי על פני התאי החיסוני התוקף(2), קולטן אשר בצידו האחר נקשר ספציפית לחלבון CD19 על פני תאים החולים ובצידו השני מתפקד כ”מפעיל” של תאי ה- T כנגד התאים איליהם תאי ה T נקשרו(3) . טרם החזר התאים, מקבל  המטופל טיפול כימותרפי יחודי (4) ה”מדלל”  את תאי מערכת החיסון שבגופו,(- תאים שממילא אינם יעילים כנגד תאי הגידול ) , במטרה ” לפנות מקום” לתאים המהונדסים שניתנים לו.

התאים  המהונדסים נקשרים לתאי הגדול  ופועלים להשמדתם, והתקווה היא שחלקם יצרו תאים נוספים שישארו בגופו של המטופל כ”תאי זיכרון” ויהיה בכוחם להתעורר ולהגיב במידה וגידול שוב יתלקח.

 

טיפול זה מוצע כיום במרכזים מחקרים בודדים בעולם ומשמש לטיפול בחולים שמחלתם שנשנתה על אף טיפולים כימותרפים וביולוגים שונים שניתנו.

הטיפול הנ”ל מביא לתגובות טובות בחלק ניכר ממטופלים אשר מחלתם נשנתה, והתקווה היא כי לפחות בחלק מהמקרים יביא ליצירת זיכרון חיסוני בגופו של המטופל, כך שמערכת החיסון תתחיל שוב לפעול במידה ותאי גידול ש”חמקו” יתעוררו מחדש.

 

אין ספק, כי השנים הקרובות תבאנה טיפולים חדשים ויעילים והצלחות טיפוליות משמעותיות .

עוד עידכונים היישר מכנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי – הפעם אודות MPN

 כנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי (ASH 2015) – עדכונים על מחלות מילופרוליפרטיביות

מאת ד”ר נועה לביא

פוליציטמיה ורה וטרומבוציטוזיס ראשונית

  • מחקר אשר כלל מעקב של 7 שנים בטיפול באינטרפרון פגPEG-interferon) ) בחולי פוליציטמיה ורה וטרומבוציטוזיס ראשונית (Masarova L וחבריו)- Peg-Interferon נמצא יעיל עם תגובות ממושכות. תגובה המטולוגית מלאה נצפתה ב-76% מהמשתתפים במחקר, משך תגובה ממוצע- 66 חודשים.

תגובה מולקולרית (ירידה בכמות  (JAK2 נצפתה ב-63% מהחולים עם מוטציה JAK2V617F. 35% מהחולים הפסיקו טיפול בגלל תופעות לוואי. תופעות הלוואי פחתו לאורך זמן.

  • פוליציטמיה ורה קשורה עם מוטציות ב-JAK2. בטרומבוציטוזיס ראשונית, ל-85% מהחולים יש אחת מ-3 “driver” mutations (JAK2, CALR, MPL). בעבודה שבוצעה ע”י פרופ’ Tefferi וחבריו ממאיו קליניק, נלקחו דגימות דם או מח עצם מ-314 חולים עם פוליציטמיה ורה או טרומבוציטוזיס ראשונית, ובוצעה בדיקה של ריצוף (NGS) פנל של כ- 27 גנים הקשורים לממאירויות מילואידיות, על מנת לתאר שכיחות ומשמעות קלינית של מוטציות “non driver” בחולים אלו.

בפוליציטמיה ורה, ל-44% מהחולים זוהו מוטציות נוספות חוץ מ-JAK2, CALR, MPL. ל- 29% מהחולים שנבדקו זוהתה מוטציה אחת, 14% עם 2 ו-1% עם 3 מוטציות. מספר המוטציות השפיע באופן משמעותי על ההישרדות הכללית ועל הישרדות ללא מילופיברוזיס.

בטרומבוציטוזיס ראשונית, מוטציות נוספות מלבד JAK2,CALR, MPL נצפו ב-46% מהחולים, 35% עם מוטציה אחת, 7% שתיים ו-4% 3 מוטציות. מספר המוטציות השפיע משמעותית על הישרדות אך לא על הישרדות ללא מילופיברוזיס.

לסיכום – מחקר זה מלמד אותנו כי לאפיון המוטציות של החולה חשיבות בקביעת חומרת המחלה וקצב ההתקדמות שלה ובעתיד יתכן ולאפיון המוטציות יהיו השלכות על החלטות טיפוליות.

מילופיברוזיס

עדכונים על מעכבי JAK2 ב-MF

3 מעכבי ה-JAK בעלי פעילות קלינית ברורה ומידע בטיחותי מספק הינם: Ruxolitinib (JAKAVI), Pacritinib ו-Momelotinib:

Pacritinib היחידה מבין 3 התרופות שנבדקה בחולים עם רמת טסיות (טרומבוציטים) נמוכה מ-50,000. בעיה שעד עתה לא היה לה טיפול הולם בחולי מילופיברוזיס. נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות (מערכת העיכול) בעיקר.

במחקר שלב 2 שנערך בארה”ב, בחולים בסיכון בינוני ומעלה (על פי DIPSS),ובהיקף של 35 חולים, נמצא כי 43% ו-20% היו להם פחות מ-100,000 טסיות ופחות מ-50,000 טסיות, בהתאמה. תופעות הלוואי הלא המטולוגיות השכיחות ביותר שנצפו הנם של שלשולים (69%) ובחילות (49%) היו בדרגה קלה, אך הדבר גרם להפסקת טיפול בחולה אחד בלבד. ב-42% מהחולים נמצא כי גודלו של הטחול קטן עם הטיפול, ואצל 58% מהחולים  הושגה הטבה בסימפטומים. רק 3 חולים הפסיקו טיפול בגלל ירידת טרומבוציטים.

 

במחקר רנדומאלי שלב 3, אשר השווה pacritinib לטיפול המיטבי שהרופא מציע (best available therapy) נכללו 327 חולים (220 חולים טופלו ב-pacritinib ו-107 חולים טופלו ב-best available therapy).32% מהם עם ספירת טרומבוציטים נמוכה מ-100,000, 15% עם ספירת טרומבוציטים נמוכה מ-50,000.

נמצא כי אצל 25% מהחולים שהיו תלויים במנות דם, הפכו להיות בלתי תלויים במנות דם עם הטיפול ב-pacritinib לעומת 0% בחולים שקיבלו best available therapy. 19% מהחולים שטופלו ב-pacritinib השיגו הקטנה של גודל הטחול בלפחות 35%  תוך 6 חודשים, לעומת 4.7% מהחולים שטופלו ב-best available therapy. חשוב-שיעורי התגובה לא פחתו בחולים עם טסיות נמוכות.

לסיכום – ניראה כי התרופה הנה פתרון יעיל לחולים בעלי ספירת טסיות נמוכה, ברמת סיכון בינונית עד גבוהה, וכי לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות.

Momelotinib – במעקב ארוך של טיפול בתרופה זו במחקר שלב 1\2- במשך טיפול ממוצע של 507 ימים- הנתון המעניין והבולט ביותר הנו ש-68% מהחולים שהיו תלויים במנות דם באופן קבוע, הפכו להיות בלתי תלויים במנות דם (לפחות כ 12 שבועות לא נזקקו למנת דם), ואילו 26% מאלו שלא היו תלויים במנות דם, אך עם רמת המוגלובין נמוכה מ-10g/dl, הושגה עליה של לפחות 2g/dl בהמוגלובין.

כרגע מקיימים שני מחקרים נוספים בשלב 3 לתרופה זו, אשר מגייסים חולים גם במספר מרכזים בארץ – האחד משווה ruxolitinib ל-momelotinib ואילו השני משווה momolitinib לטיפול מיטבי בחולים ם ספירות נמוכות שטופלו בעבר ב-Ruxolitinib.

לסיכום –לתרופה זו יתרון לחולים בעלי תלות במנות דם. התרופה נמצאת בשלבי מחקר מתקדמים, וישנם מחקרים פתוחים לגיוס גם בארץ.

Ruxolitinib (Jakavi)– מעכב ה-JAK2 היחידי שאושר לשימוש בחולי מילופיברוזיס עם DIPSS intermediate/high risk. (סיכון בינוני וגבוה)

בכנס עודכנו נתונים של מעקב של 5 שנים על החולים שהשתתפו במחקר COMFORT שבעקבותיו התרופה עברה אישור FDA. מעקב של 5 שנים של טיפול ב-ruxolitinib אישר שהסיכוי למות ירד ב-33% ב-5 שנים, בחולים שטופלו זמן רב ב-ruxolitinib נצפתה ירידה בכמות הפיברוזיס במח העצם ובעומס המוטציה ב-JAK2V617F

טיפול בתרופות שאינן מעכבי JAK2 במילופיברוזיס

על סמך העמקת הבנת המנגנונים הביולוגים של מילופיברוזיס, מספר התרופות החדשות שפועלות במנגנונים שונים הולך ועולה והן נמצאות בשלבים שונים של מחקר קליני

מעכב טלומרז- Imetelstat

הרציונל לשימוש בתרופה זו הנו פעילות טלומרז מוגברת בתאים של חולים עם טרומבוציטוזיס ראשונית/פוליציטמיה ורה, אורך הטלומר (טלומר הוא אזור הקצה של הכרומוזומים, המכילים את החומר התורשתי שבגרעין התא) קצר יותר בחולים עם מחלות מילופרוליפרטיביות, התרופה גורמת להרג של תאים מחולי מילופיברוזיס. במחקר מקדים על 33 חולים, 7 חולים הגיבו לטיפול  היטב, כולל תגובות מלאות בהן מח העצם הפך להיות נורמאלי, וכן נצפו תגובות מולקולריות. כעת התחיל מחקר שלב 2, כטיפול קו שני לאחר כישלון טיפול ב-ruxolitinib והוא נפתח גם במספר מרכזים בארץ.

לסיכום – ניראה כי תרופה זו הצליחה לעזור בחלק קטן מהחולים ולאושש את מח העצם, ללא ביצוע השתלה והנה חדשנית ביותר.

PRM-151 – אנלוג של PTX-2,

חלבון אשר פועל באזורים של נזק רקמתי ומביא לירידה במשקעי פיברוזיס.

בחולי MF נמצא  שרמת PTX-2 בדם נמוכה. במחקר שלב 2 אשר כלל 27 חולי מילופיברוזיס, ב-11 חולים נצפתה ירידה בפיברוזיס במח העצם לפחות בדרגה אחת מהבסיס. הטיפול נתקבל ברמת סבילות טובה. בהמשך, יכלול השלב השני של המחקר חולים שלא סבלו או הראו עמידות ל-ruxolitinib (ג’קאבי) וחולים שלא קיבלו ruxolitinib בגלל ספירת טרומבוציטים נמוכה.

EphA3– הנו רצפטור שישנו באופן סלקטיבי על פני תאים של ממאירויות המטולוגיות ולכן הנו מטרה לטיפול.

KB004 הנו נוגדן המכוון לחלק החוץ תאי של הרצפטור EphA3 וקישור שלו לרצפטור מביא להרג התא. במחקר השתתפו חולים עם ממאירויות המטולוגיות שונות, אשר קיבלו מינונים שונים של התרופה. 3 חולים הציגו תגובה לטיפול, ביניהם חולה עם מילופיברוזיס שהתרופה הביאה לירידה במספר הבלסטים, גודל הטחול, פיברוזיס במח עצם ושיפור בהמוגלובין. כעת נערך מחקר הממוקד בחולי מילופיברוזיס.

שילובי תרופות

שימוש בשילובי תרופות בעלות מנגנוני פעילות שונים על מנת להשיג תגובות עמוקות יותר לטיפול הינו טיפול  רוטיני בממאירויות המטולוגיות שונות וכעת נחקר גם במילופיברוזיס.

לסיכום : בשלב זה תרופות שהוכחו כבעלות פעילות ביולוגית, משולבות עם ruxolitinib (ג’קאבי), על מנת לנסות לכוון טוב יותר כנגד תאי המחלה, ולהשיג תגובה ממושכת (שילובים שנבדקים: ruxolitinib עם panobinostat, HSP90, sonidegib, buparilisib).

השתלת מח עצם בחולי מילופיברוזיס

3 מחקרים פרוספקטיבים בודקים כעת השפעת מתן מעכב JAK2 לפני השתלה.

גישות לטיפול בחולים עם מחלות מילופרוליפרטיביות בשלב הלוקמי

מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה (MF in transformation to AML) נחשבת מחלה שונה מלוקמיה חריפה מילואידית (AML) de novo.

ידוע כי בדר”כ חולי מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה חריפה (MF in transformation to AML) מגיבים פחות טוב לטיפול המקובל ללוקמיה חריפה (AML) וחולים אלו נזקקים לטיפול כימוטרפי אינטנסיבי ולאחריו השתלת מח עצם מתורם.

בעקבות  מחקרים שהראו תגובה של חולים עם לוקמיה חריפה למינונים גבוהים של Ruxolitinib , ומחקרים אחרים שהראו תגובה של חולים עם מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה ל- decitabine (מעכב DNA methyltransferase), כעת מתקיים מחקר קליני של מתן decitabine בשילוב עם ruxolitinib לחולים עם מילופיברוזיס במעבר ללוקמיה חריפה.

 

המסקנה המתבקשת מהדיווח המפורט של דר לביא, שיש מקום להישאר אופטימי כי המחקרים הרבים הנערכים בכל העולם כולל בישראל משפרים כל פעם את מצב חולי ה- MPN  עד שנגיע ליעד הסופי של השגת ריפוי מלאה. אמן.

תודה מעומק לב לדר נעה לביא על הסיכום המפורט.

1 2 3

logo

 

לדבר עם מישהו שהיה שם

למעבר לאתר לחץ/י כאן