איברוטיניב או FCR: דיון מאת ד”ר ווירדה על אופציות לטיפול קו ראשון ב-CLL*

ד”ר וויליאם ג. ווירדה

מהו קו-ראשון סטנדרטי עבור חולים הסובלים מלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) ?

ישנה מחלוקת מסוימת העוסקת בשאלה אם יש להשתמש באיברוטיניב (Imbruvica) או בטיפול כימואימונותרפי בפלודרבין ((Fludarabine, ציקלופוספמיד ((Cyclophosphamide וריטוקסימב (Rituximab) (FCR).

מכל מקום, הצגת מספר אפשרויות לטיפול קו-ראשון סטנדרטי הינה  אופציה טובה יותר מניסיון לבחור בטיפול אחד ויחידי, לדברי ד”ר וויליאם ג. ווירדה בכינוס השנתי של NCCN לשנת 2016, בנושא ממאירויות המטולוגיות.

“מתן טיפול זהה לכל החולים בימינו ודאי אינו משקף מחשבה ביקורתית לגבי מה שאנו מנסים להשיג’ או הכרה בעובדה שככל הנראה תת-קבוצות מסוימות עשויות להפיק תועלת רבה יותר מתת-קבוצות אחרות בתגובה לטיפול ספציפי כלשהו”, אמר ווירדה, המנהל הרפואי של מכון הלוקמיה במרכז לסרטן ע”ש מ’ ד’ אנדרסון באוניברסיטת טקסס. “זהו נושא  הדורש מאתנו דיון מעמיק עם חולינו, וקבלת משוב מהם לגבי הגישה שאותה הם מעדיפים, כיוון שלשתי הגישות ישנם יתרונות וחסרונות.”

בראיון עם OncLive, בפגישה שנערכה  על ידי NCCN, דן ווירדה בקבוצות חולים העשויות להפיק תועלת מטיפול באיברוטיניב בהשוואה לטיפול בכימואימונותרפיה ובניסויים קליניים שעשויים להבהיר את הנושא עוד יותר.

OncLive: מהן השאלות החשובות ביותר לגבי טיפול קו-ראשון ב-CLL?

ווירדה: לאחרונה נערך ניסוי הנקרא: RESONATE-2 אשר השווה טיפול קו-ראשון בחולים בני למעלה מ-65 שקיבלו טיפול בכלורמבוציל (chlorambucil) או באיברוטיניב (ibrutinib). ניסוי זה הראה שיפור בשרידות ללא התקדמות מחלה כמו גם בשרידות כוללת בחולים שקיבלו איברוטיניב כטיפול קו-ראשון.

השאלה הנשאלת כאן כעת היא מהו סוג הטיפול שעלינו להעניק לחולים כטיפול קו ראשון?

האם ניסוי RESONATE תומך בנתינת איברוטיניב כטיפול קו ראשון לכל החולים?

מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישר את השימוש באיברוטיניב בנסיבות אלו לא רק בחולים בני למעלה מ-65 (החולים שטופלו בניסוי זה) אלא בכל החולים.

בתחומי דיון אלו אין די נתונים ברורים התומכים בהעדפת שיטה אחת על פני השנייה.

האם ישנן תת-קבוצות מסיומות של חולי CLL שעבורן טיפול הקו-הראשון האידיאלי ברור יותר?

מבחינתי, הדבר המוחלט היחיד לגבי טיפול קו-ראשון הוא, שחולים בעלי חסר של 17p – המהווים אחוז קטן ביותר מן החולים, כ-5% עד 8% – צריכים להיות מטופלים באיברוטיניב. אין לתת להם טיפול כימותרפי או כימואימונותרפי כיוון שמחלתם אינה מגיבה לטיפולים אלו, ומתן כימותרפיה לחולים אלו כטיפול קו ראשון אף עלול לגרום להם נזק.

כל אדם שיש לו חסר של 17p המתחיל בטיפול קו-ראשון או טיפול הצלה צריך להיות מטופל באיברוטיניב.

תת הקבוצה השנייה שנתוניה ברורים יותר, היא חולים צעירים וכשירים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה בשרשרת הכבדה של הנוגדן (mutated immunoglobulin heavy chain variable gene). על פי מעקב ארוך טווח שערכנו לאחר ניסוי FCR שערכנו, ונתונים אלו אושרו על ידי קבוצת ה-CLL הגרמנית, חולים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה של הגן (V gene) יפיקו את התועלת הרבה ביותר מטיפול כימואימונתרפי ב-FCR כטיפול קו ראשון.

כמחצית עד שני שליש מהם לא יחוו התקדמות מחלה במשך תקופה של למעלה משנתיים מתום הטיפול-או יזכו להפוגה של יותר מעשר שנים ללא התקדמות מחלה; חולים אלו עשויים אף  להבריא עם טיפול FCR כטיפול קו-ראשון. מבחינתי, נתונים אלו תומכים במתן FCR כטיפול קו-ראשון בחולים צעירים וכשירים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה של הגן. אנו עובדים על אסטרטגיות לצמצום החשיפה לכימותרפיה ופועלים להשגת אותן השפעות שאנו מצליחים להשיג באמצעות 6 מחזורי FCR בניסויים הקליניים שלנו. זוהי מבחינתי הקבוצה השנייה שבה הנתונים תומכים בבירור באופן הטיפול הדרוש.

לגבי חולים קשישים וחולים צעירים בעלי גן משתנה ללא מוטציה, לדעתי, חלק ניכר מהשיקולים המובאים בחשבון בבחירת טיפול קו-ראשון תלוי במה שהקלינאי צריך להשיג מבחינת הטיפול כמו גם ברצון החולה מבחינת אופי הטיפול.

האם קיימים בעתיד הנראה לעין מחקרים כלשהם שנועדו להוסיף ולהבהיר מהו טיפול הקו-הראשון המתאים יותר לתת-קבוצות מסוימות של חולים?  

בניסוי RESONATE-2 זרוע ההשוואה הייתה כלורמבוציל, אשר כיום, לדעתי, אין אחד מבין המעורבים בניסויים קליניים ב-CLL שיסכים שזרוע זו היא זרוע בקרה ראויה, וזאת מכיוון היא אינה יעילה כטיפול. במספר ניסויים קליניים שנערכו נראה שיפור בתוצאות לאחר טיפול בכלורמבוציל בתוספת נוגדן CD20.

במרכז לסרטן ע”ש מ.ד. אנדרסון אנו עורכים כעת ניסוי קליני פתוח לחולים צעירים וכשירים עם מוטציה בקטע הגן המשתנה המטופלים באיברוטיניב, פלודרבין, ציקלופוספמיד, ואובינוטוזומאב ( (גזייבה=obinutuzumabב-3 מחזורי כימותרפיה בלבד. נקודת הסיום הראשונית של הניסוי היא הפוגה מלאה עם מחלה שאריתית מינימלית שלילית (MRD-שלילי) לאחר 3 חודשי טיפול. אנו עורכים ניסויים נוספים בחולים ללא מוטציה ובקשישים, המתמקדים יותר בהשגת הפוגה מלאה טובה, עם MRD-שלילי, על מנת לקבל מידע מסוים לגבי הפוגה ללא טיפול. באופן זה, ייתכן שנוכל לשפר את התוצאות המושגות על ידי טיפול חד-תרופתי באיברוטיניב.

*הטיפול באיברוטיניב כקו ראשון לא זמין בארץ ומטרת הכתבה והפרסום להראות שהמחקר ב- CLL נמשך כל העת במטרה להגיע לטיפולים המיטביים.