עדכונים בנושא CLL מכינוס ה ASH -דצמבר 2016- ד”ר תמר תדמור

פעם בשנה מתקיים הכנס החשוב ביותר בנושא המטולוגיה, אשר מביא עדכונים , תוצאות וחידושים של מחקרים בסיסים ותרופות חדשות. השנה הכנוס התקיים בסן דיאגו, והשתתפו בו כ-30.000 רופאים המטולוגים מכל העולם.

ומה הן החדשות והעדכונים בנושא לוקמיה לימפתית כרונית (CLL)?

הרושם הוא שהשימוש בטיפולים ביולוגיים הולך וגדל, הוצגו תרופות חדשות וכמו כן משלבים חדשים ביניהם:

המסרים החשובים הם:

  • סיכום של 5 שנים של שימוש באיברוטיניב (אימבוריביקה):

תרופה זו נכנסה לסל התרופות בישראל בינואר 2015.

במחקרים קליניים כבר ניתן לסכם את יעילותה במעקב של 5 שנים !

סוכם השימוש גם במטופלים שקבלו אימבוריביקה כטיפול קו ראשון וגם אצל אלו שקבלו אותה כאשר פיתחו מחלה נשנית או מחלה עמידה.

כאשר התרופה ניתנת בקו ראשון- לאחר 5 שנים של מעקב % 92 מהמטופלים הם עדיין ללא עדות להתקדמות מחלתם, ו-% 65  ממשיך ליטול אותה עם תגובה טובה.

מבין אלו אשר החלו לקבל אותה לאחר מספר קווי טיפול: 30% עדיין נוטלים אותה גם לאחר 5 שנים, עם זמן ממוצע עד הישנות המחלה של יותר מ4 שנים.

תוצאות אלו מעודדות שניתן להישאר ללא התקדמות במחלה תחת טיפול זה למשך שנים.

  • טיפול אחזקה למטופלים עם CLL אשר מוגדרים בקבוצת סיכון גבוהה שמחלתם תישנה מהר מסיום הטיפול הכימותרפי.

טיפול האחזקה היה ע”י כדורי לנלידומיד(רבלמיד) :

הוצגו 2 מחקרים אשר השוו בין האפשרות בסיום הטיפול הכימותרפי לא לתת טיפול, למול לתת טיפול אחזקה ע”י כדור יומי של רבלמיד.

לסכום, שני המחקרים הראו יתרון למתן טיפול אחזקה מבחינת דחיית הישנות המחלה.

  • עד כה לא היה ברור מה יהיה מהלך של מטופלים אשר מקבלים אימבוריבוקה במשך תקופה, ומחלתם מתקדמת. ז”א מה יהיה הטיפול לחולים עם עמידות או אי-סבילות לאימברוביקה.

בכנוס הוצגו מספר אפשריות טיפוליות במקרה זה:

  • מתן של ונטוקלקס (VENETOCLAX) למטופלים אשר פיתחו עמידות לאימברוביקה- 70% מהמטופלים הגיבו לטיפול זה אשר ניתן גם הוא בכדורים ללא סיבוכים קשים.
  • מתן CAR-T למטופלים אשר התקדמו תחת טיפול באימבוריביקה-וונטוקלקסט:

לטיפול זה הייתה תגובה אצל % 70 מהמטופלים.

לסכום, יש כעת אופק חיובי מאד של טיפולים חדשים גם לאנשים אשר פתחו עמידות לאיברוביקה. כל שנותר לעשות זה להבטיח ככל שניתן את הכנסת הטיפולים החדשים כמו ונטוקלקס למשל – לסל הבריאות כדי שגם לחולים בארץ תהייה נגישות לטיפולים מתקדמים אלו.

 

איברוטיניב או FCR: דיון מאת ד”ר ווירדה על אופציות לטיפול קו ראשון ב-CLL*

ד”ר וויליאם ג. ווירדה

מהו קו-ראשון סטנדרטי עבור חולים הסובלים מלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) ?

ישנה מחלוקת מסוימת העוסקת בשאלה אם יש להשתמש באיברוטיניב (Imbruvica) או בטיפול כימואימונותרפי בפלודרבין ((Fludarabine, ציקלופוספמיד ((Cyclophosphamide וריטוקסימב (Rituximab) (FCR).

מכל מקום, הצגת מספר אפשרויות לטיפול קו-ראשון סטנדרטי הינה  אופציה טובה יותר מניסיון לבחור בטיפול אחד ויחידי, לדברי ד”ר וויליאם ג. ווירדה בכינוס השנתי של NCCN לשנת 2016, בנושא ממאירויות המטולוגיות.

“מתן טיפול זהה לכל החולים בימינו ודאי אינו משקף מחשבה ביקורתית לגבי מה שאנו מנסים להשיג’ או הכרה בעובדה שככל הנראה תת-קבוצות מסוימות עשויות להפיק תועלת רבה יותר מתת-קבוצות אחרות בתגובה לטיפול ספציפי כלשהו”, אמר ווירדה, המנהל הרפואי של מכון הלוקמיה במרכז לסרטן ע”ש מ’ ד’ אנדרסון באוניברסיטת טקסס. “זהו נושא  הדורש מאתנו דיון מעמיק עם חולינו, וקבלת משוב מהם לגבי הגישה שאותה הם מעדיפים, כיוון שלשתי הגישות ישנם יתרונות וחסרונות.”

בראיון עם OncLive, בפגישה שנערכה  על ידי NCCN, דן ווירדה בקבוצות חולים העשויות להפיק תועלת מטיפול באיברוטיניב בהשוואה לטיפול בכימואימונותרפיה ובניסויים קליניים שעשויים להבהיר את הנושא עוד יותר.

OncLive: מהן השאלות החשובות ביותר לגבי טיפול קו-ראשון ב-CLL?
ווירדה: לאחרונה נערך ניסוי הנקרא: RESONATE-2 אשר השווה טיפול קו-ראשון בחולים בני למעלה מ-65 שקיבלו טיפול בכלורמבוציל (chlorambucil) או באיברוטיניב (ibrutinib). ניסוי זה הראה שיפור בשרידות ללא התקדמות מחלה כמו גם בשרידות כוללת בחולים שקיבלו איברוטיניב כטיפול קו-ראשון.

השאלה הנשאלת כאן כעת היא מהו סוג הטיפול שעלינו להעניק לחולים כטיפול קו ראשון?

האם ניסוי RESONATE תומך בנתינת איברוטיניב כטיפול קו ראשון לכל החולים?

מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישר את השימוש באיברוטיניב בנסיבות אלו לא רק בחולים בני למעלה מ-65 (החולים שטופלו בניסוי זה) אלא בכל החולים.

בתחומי דיון אלו אין די נתונים ברורים התומכים בהעדפת שיטה אחת על פני השנייה.

האם ישנן תת-קבוצות מסיומות של חולי CLL שעבורן טיפול הקו-הראשון האידיאלי ברור יותר?

מבחינתי, הדבר המוחלט היחיד לגבי טיפול קו-ראשון הוא, שחולים בעלי חסר של 17p – המהווים אחוז קטן ביותר מן החולים, כ-5% עד 8% – צריכים להיות מטופלים באיברוטיניב. אין לתת להם טיפול כימותרפי או כימואימונותרפי כיוון שמחלתם אינה מגיבה לטיפולים אלו, ומתן כימותרפיה לחולים אלו כטיפול קו ראשון אף עלול לגרום להם נזק.

כל אדם שיש לו חסר של 17p המתחיל בטיפול קו-ראשון או טיפול הצלה צריך להיות מטופל באיברוטיניב.

תת הקבוצה השנייה שנתוניה ברורים יותר, היא חולים צעירים וכשירים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה בשרשרת הכבדה של הנוגדן (mutated immunoglobulin heavy chain variable gene). על פי מעקב ארוך טווח שערכנו לאחר ניסוי FCR שערכנו, ונתונים אלו אושרו על ידי קבוצת ה-CLL הגרמנית, חולים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה של הגן (V gene) יפיקו את התועלת הרבה ביותר מטיפול כימואימונתרפי ב-FCR כטיפול קו ראשון.

כמחצית עד שני שליש מהם לא יחוו התקדמות מחלה במשך תקופה של למעלה משנתיים מתום הטיפול-או יזכו להפוגה של יותר מעשר שנים ללא התקדמות מחלה; חולים אלו עשויים אף  להבריא עם טיפול FCR כטיפול קו-ראשון. מבחינתי, נתונים אלו תומכים במתן FCR כטיפול קו-ראשון בחולים צעירים וכשירים בעלי מוטציה גנטית בקטע המשתנה של הגן. אנו עובדים על אסטרטגיות לצמצום החשיפה לכימותרפיה ופועלים להשגת אותן השפעות שאנו מצליחים להשיג באמצעות 6 מחזורי FCR בניסויים הקליניים שלנו. זוהי מבחינתי הקבוצה השנייה שבה הנתונים תומכים בבירור באופן הטיפול הדרוש.

לגבי חולים קשישים וחולים צעירים בעלי גן משתנה ללא מוטציה, לדעתי, חלק ניכר מהשיקולים המובאים בחשבון בבחירת טיפול קו-ראשון תלוי במה שהקלינאי צריך להשיג מבחינת הטיפול כמו גם ברצון החולה מבחינת אופי הטיפול.

האם קיימים בעתיד הנראה לעין מחקרים כלשהם שנועדו להוסיף ולהבהיר מהו טיפול הקו-הראשון המתאים יותר לתת-קבוצות מסוימות של חולים?  

בניסוי RESONATE-2 זרוע ההשוואה הייתה כלורמבוציל, אשר כיום, לדעתי, אין אחד מבין המעורבים בניסויים קליניים ב-CLL שיסכים שזרוע זו היא זרוע בקרה ראויה, וזאת מכיוון היא אינה יעילה כטיפול. במספר ניסויים קליניים שנערכו נראה שיפור בתוצאות לאחר טיפול בכלורמבוציל בתוספת נוגדן CD20.

במרכז לסרטן ע”ש מ.ד. אנדרסון אנו עורכים כעת ניסוי קליני פתוח לחולים צעירים וכשירים עם מוטציה בקטע הגן המשתנה המטופלים באיברוטיניב, פלודרבין, ציקלופוספמיד, ואובינוטוזומאב ( (גזייבה=obinutuzumabב-3 מחזורי כימותרפיה בלבד. נקודת הסיום הראשונית של הניסוי היא הפוגה מלאה עם מחלה שאריתית מינימלית שלילית (MRD-שלילי) לאחר 3 חודשי טיפול. אנו עורכים ניסויים נוספים בחולים ללא מוטציה ובקשישים, המתמקדים יותר בהשגת הפוגה מלאה טובה, עם MRD-שלילי, על מנת לקבל מידע מסוים לגבי הפוגה ללא טיפול. באופן זה, ייתכן שנוכל לשפר את התוצאות המושגות על ידי טיפול חד-תרופתי באיברוטיניב.

*הטיפול באיברוטיניב כקו ראשון לא זמין בארץ ומטרת הכתבה והפרסום להראות שהמחקר ב- CLL נמשך כל העת במטרה להגיע לטיפולים המיטביים.

האם לוקמיה היא מחלה סופנית?

לוקמיה איננה בהכרח מחלה סופנית. לוקמיה היא שם של מספר מחלות, חלקן חריפות וחלקן כרוניות. ניתן גם להחלים מלוקמיה ויש תרופות חדשות.

לוקמיה איננה מחלה אחת – והשם לוקמיה מייצג קבוצה של מחלות, חלקן עם מהלך מהיר יותר וחריף (מחלות אלה נקראות לוקמיות חריפות; וחלקן עם מהלך כרוני, הנקראות לוקמיות כרוניות). הלוקמיות החריפות הן אלה שדורשות טיפול אינטנסיבי, הכולל כימותרפיה דרך הווריד ואשפוזים ממושכים. יש לזכור שיותר מ-90% מהילדים אשר מאובחנים בלוקמיה חריפה – מחלימים.

מהם סוגי הלוקמיות הכרוניות? 

מבין הלוקמיות הכרוניות, אנו יודעים להבדיל לפחות בין 3 סוגים. CLL – לוקמיה לימפטית כרונית, CML – לוקמיה מיאלואידית כרונית,ו- HCL – לוקמיה עם שיערות.

נציג את הסוגים השונים בטבלה הבאה.

טבלה: פרופ' משנה תמר תדמור

שלוש לוקמיות כרוניות אלה – מקורן בסוגים שונים של כדוריות לבנות, אשר עברו התמרה סרטנית, אשר גרמה להן להתרבות במח העצם.

מהי המשמעות של לוקמיה בעלת מהלך כרוני, לעומת לוקמיה בעלת מהלך אקוטי?

לוקמיות אלה מאופיינות במהלך ממושך על פני שנים – ולכן נקראות מחלות כרוניות. בחלקן אין אף צורך בטיפול, אלא במעקב בלבד. עם זאת, כאשר המחלה גורמת לתסמינים – אזי יש צורך לטפל.

ברוב המקרים, מחלות אלה מאובחנות באופן אקראי: בעת ביצוע בדיקת דם שגרתית, רופא המשפחה ישים לב לחריגה בספירת הדם; ובהמשך, אם החריגה חוזרת על עצמה, הוא יפנה את המטופל לבירור ומעקב אצל המטולוג – רופא המומחה בתחום מחלות הדם.

יש הרבה מן המשותף, בין המחלות האלה. מדובר במחלות אשר נכון להיום, מצד אחד, אין אנו יכולים להביא להחלמה מלאה מהן. עם זאת, מצד שני, החיים עם המחלה נעשים קלים יותר. זאת, בזכות טיפולים חדשים ויעילים.

כמו כן, כיום ברור לעולם המדע שהמטרה היא ליצור טיפול אשר הינו סלקטיבי וספציפי, אשר יעצור את התרבות תאי הלוקמיה בלבד, ללא פגיעה בתאים אחרים בגוף. ואמנם, בשנים האחרונות הטיפולים נתמכים על הבנה של מנגנונים תוך-תאיים. כלומר: מה גורם לתא ספציפי להתחלק ללא בקרה – ואיך ניתן לעצור זאת? חשוב לדעת כי לאחרונה חלה פריצת דרך משמעותית בטיפול – ונוספו תרופות חדשות ומגוונות בעולם ובארץ.

מהי מחלת CLL, לוקמיה לימפטית כרונית?

CLL הינה הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. האבחנה היא לרוב סביב גיל 70 (גיל חציוני: 72). בישראל ישנם בכל שנה כ-400 חולים חדשים, אשר מאובחנים כסובלים ממחלת CLL; וכ-4,000 חולים בסך הכול.

צילום אילוסטרציה: shutterstock

מהי הגישה הטיפולית במחלת CLL?

הגישה הטיפולית נחלקת ל-3 שלבים.

שלב א: האם יש צורך לתת טיפול?

שלב ב: אם יש צורך לתת טיפול, חשוב לדעת מי המטופל שעומד מולנו; ובהתאם לכך, נתאים לו את הטיפול. הכוונה היא להתאמה התלויה במחלות הרקע, גיל ויכולת תפקודית של המטופל (וגם במדדים המושפעים מהביולוגיה של תאי CLL של המטופל).

שלב ג: האם ייבחר טיפול המשלב כימותרפיה עם אימונותרפיה, אשר ניתן לחצי שנה בלבד – ואז תקופה של מעקב? או ייבחר טיפול כרוני וקבוע – באמצעות כדורים.

מבין הטיפולים הכימו-אימונותרפיים כיום קיימים 3 נוגדנים חד שבטיים הניתנים דרך הווריד ושלושתם פועלים כנגד CD20 אשר הינו חלבון מזוהה ע”י גבי לימפוציטים מסוג B UCAKUC go כימוטרפיה מכיוון שלבד אינם יעילים באופן מספק. הנוגדנים הינם המבטרה (Rituximab), הארזרה (Ofatumumab) והדור החדש והמשופר יותר של המבטרה שלאחרונה נכנס לסל -הגזייבה ((Obinutuzumab.

מבחינת הטיפול הכרוני, לאחרונה קבוצה חדשה של טיפולים אשר ניתנים בכדורים כל יום, הראשון והחלוץ מבין קבוצת תרופות אלו הוא האימברוביקה (Ibrutinib) אשר נמצא זמין בסל לחולים עם הישנות המחלה. בנוסף מספר תרופות אשר זמינות כרגע רק כטיפול “חמלה” אשר ניתן ע”י החברה והן הזדיליג (Idelalisib) והונקלקסטה ( Venetoclax).
החלטות אלה נעשות בשיתוף פעולה – ולאחר דיון עם המטופל ועם ההמטולוג המטפל.

מהי מחלת CML, לוקמיה מיאלואידית כרונית?

לוקמיה זו אינה נפוצה. בכל שנה מאובחנים בישראל כ-70 חולים חדשים במחלה, העלולה להתפרץ בכל גיל (על פי רוב, האבחון נעשה אחרי גיל 50). במחלה זו, עם קבלת האבחנה יש צורך בהתחלת טיפול תרופתי – מאחר שאם לא יינתן טיפול, המחלה עלולה להתקדם ללוקמיה בעלת אופי אגרסיבי וחריף. לעומת זאת, עם טיפול מותאם אשר ניתן בכדורים – ניתן לחיות שנים רבות.

התרופה הראשונה והוותיקה מבין אלו היא הגליבק (Imatinib) , ובעקבותיה זמינות גם הטסיגנה (Nilotinib), הספריסל (Dasatinib) ולחולים עם מחלה עמידה גם האיקלוסיג (Ponatinib). בנוסף, תרופות חדשות אשר יכולות להתאים לפלח קטן מהחולים עם מחלה עמידה ועדיין לא זמינות הן, למשל, הבוסוליפ (Bosutinib) או התרופה סינריברו (omacetaxine mepesuccinate).

על פי מחקרים שנעשו לאחרונה, נראה שייתכן כי לא כל אחד חייב לקחת כדורים אלה – במשך כל חייו.

צילום אילוסטרציה: shutterstock

מהי מחלת HCL, לוקמיה עם שיערות?

מדובר במחלה אשר נחשבת כ”מחלה יתומה”, מכיוון שאיננה שכיחה. לרוב, ניתן למחלה קורס טיפול כימותרפי אחד בלבד (ולא סדרה של טיפולים), אשר נמשך בין 5 לבין 7 ימים. טיפול זה מביא להפוגה של המחלה – למשך שנים.

לסיכום: מדינת ישראל יכולה להתגאות בסל תרופות מגוון למחלות אלה, אך יש לפעול למען הנגשת התרופות החדשות – שנמצאו יעילות ועדיין אינן זמינות לחולים אלה.

בנוסף, יש לזכור שמרכזים רפואיים רבים בארץ משתתפים במחקרים קליניים, אשר מאפשרים למטופלים שלהם להיחשף לתרופות חדשות ומתוחכמות יותר – אשר נמצאות בפיתוח.

פרופ’ משנה תמר תדמור היא מנהלת המכון ההמטולוגי, מרכז רפואי בני ציון.

logo

 

לדבר עם מישהו שהיה שם

למעבר לאתר לחץ/י כאן